Ons werk

Vroegtijdig verzamelen van ADME-gegevens bij mensen voor medicijnontwikkeling

Het is vaak moeilijk om absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) en bijwerkingen van geneesmiddelen (Adverse Drug Reactions, ADR's) te voorspellen. Bij TNO hebben we in-vitro en ex-vivo platforms ontwikkeld. In combinatie met onze microbioom- en AMS-platforms beschikken we hiermee over een breed scala aan middelen om ADME/DMPK bij mensen in een vroeg stadium te voorspellen en te meten.

Ook de ontwikkeling van uw geneesmiddel versnellen?

Neem contact op met Steven Erpelinck.

Contact

Preklinische DMPK bij mensen

InTESTine, een ex-vivo darmweefselmodel

Met InTESTine™ kan de absorptie, interactie en translocatie van farmaceutische, biologische en voedingsstoffen in de darmwand worden onderzocht. In dit fysiologisch middelgroot doorvoersysteem wordt vers ex-vivo darmslijmvliesweefsel van menselijke of dierlijke oorsprong aangebracht in een twee-compartimentenmodel met een apicale en basolaterale zijde.

Medicijntransport

In het brede spectrum aan DMPK-onderzoek beschikt TNO over een uitgebreid aanbod aan testen voor medicijntransport, waaronder een test om het eiwitgehalte te bepalen. We bieden transporttesten (waaronder op regelgeving gebaseerde testen) op mensen en knaagdieren aan (CaCo-2, MDCK en HEK293).

I-screen, een microbioom platform voor het screenen van de menselijke darm

I-screen kan worden gebruikt om de effecten van stoffen op de microbiota in de menselijke darm (en omgekeerd) te onderzoeken. I-screen maakt gebruik van fysiologische en anaerobe omstandigheden die het mogelijk maken om medicijnmetabolisme in de menselijke darm op basis van microbiota te onderzoeken.

Ex-vivo lever

In-vitro levermodellen slagen er in de regel niet om PK te voorspellen. Daarom heeft TNO een ex-vivo leverplatform ontwikkeld waarbij gebruik wordt gemaakt van doorbloede levers afkomstig van varkens en mensen (NASH). Met dit platform kan het volgende onderzocht worden:

  • galuitscheiding
  • leverklaring & metabolisme
  • DDI's
  • analyse van de veilige werking van de lever.

Plasma-eiwitbinding (PEB)

De binding van medicijnen aan plasma-eiwitten heeft grote gevolgen voor hun farmacokinetische eigenschappen. Er zijn al veel methodes beschreven voor het bepalen van de vrije fractie van een medicijn in bloedplasma, maar deze voorzien niet in de behoefte aan een uiterst gevoelige PEB-test voor hydrofobe en sterk bindende geneesmiddelen. Voor dit soort stoffen hebben we een zogeheten Comp3-test ('competitive partitioning to a polymer phase') ontwikkeld. De resultaten van de ComP3-test zijn uitstekend reproduceerbaar (testgevoeligheid: vrije fractie in menselijk plasma < 0.05%).

ADME-data in een vroeg stadium van klinisch onderzoek


TNO heeft toegang tot twee Accelerated Mass Spectrometers (AMS) die microdosing- & microtracing-studies mogelijk maken. 14C-medicijnen worden toegediend aan vrijwilligers of patiënten, daarna worden metingen uitgevoerd naar het geneesmiddel en/of metabolieten in verschillende matrices (bloed, plasma, urine, feces). Dit gebeurt door in een zo vroegtijdig mogelijk stadium van klinische ontwikkeling gebruik te maken van AMS-technologie op basis van automatische verbranding.

Studies m.b.v. microdosering en AMS (fase 0)

Gebruikt voor het selecteren van kandidaten op basis van PK-kenmerken na toediening van een microdosis (<100ug, < 1uCi) aan mensen.

Studies m.b.v. microtracing en AMS

Een klassieke fase-1-studie, oraal toedienen van een koude therapeutische dosis, kan worden uitgebreid met IV-toediening van een 14C-microtracer op Tmax, om absolute biologische beschikbaarheid ('AbsBA') in een vroeg stadium van ontwikkeling te genereren. Aanvullende microtracing-studies leveren vervolgens massabalans- en MIST-gegevens op, waardoor klinische ontwikkeling enerzijds wordt versneld en anderzijds minder risicovol is.

Contact

Steven Erpelinck BSc. MBA

  • Biobeschikbaarheid
  • microdosing
  • AMS transporters
  • permeabiliteit
  • PBPK modeling
E-mail

VOLG TNO OP SOCIAL MEDIA

blijf op de hoogte van ons laatste nieuws, vacatures en activiteiten

Op TNO.nl maken we gebruik van cookies. De daarin opgeslagen informatie kan bij een volgend bezoek weer naar onze servers teruggestuurd  worden.