Medicijnen testen buiten het lichaam: darm-lever-nier-model versnelt medicijnontwikkeling

Voor het eerst het complete medicijntraject

In het onderzoek combineerde TNO, in samenwerking met transplantatiechirurgen van het LUMC, voor het eerst darm, lever, nier, pancreas en milt in één perfusiesysteem. “Meestal perfunderen we eigenlijk alleen de lever of nier, maar hier hebben we de diverse organen samen geperfundeerd”, vertelt Evita van de Steeg, senior scientist bij TNO. “Want deze organen staan hormonaal ook allemaal met elkaar in balans.”

Het systeem bootst hiermee het natuurlijke traject van een medicijn door het lichaam zo goed mogelijk na: toediening via de darm, opname via de darmwand, transport naar de lever en uiteindelijk verspreiding in de bloedsomloop en afscheiding via de nieren. “Het is uniek dat we al deze organen hebben aangesloten op één perfusiepomp. Er was dan ook een chirurg bij om het voor elkaar te krijgen”, aldus Van de Steeg.

Organen in natuurlijke balans

Een belangrijk voordeel van het gecombineerde model is dat de organen elkaar in homeostase houden. “Als je alleen een lever of een nier gebruikt, moet je vaak nog extra glucose geven”, legt Van de Steeg uit. “Maar met de pancreas erbij is er een betere hormonale balans en zien we dat glucose niveaus, maar ook de zuur-base balans, veel beter gereguleerd blijven en is er een mooiere natuurlijke balans.” Deze natuurlijke homeostase tussen organen zorgt voor een realistischer testomgeving dan met geïsoleerde organen mogelijk is.

Nauwkeuriger voorspellen, sneller ontwikkelen

De ontwikkeling van een nieuw medicijn duurt gemiddeld 10 tot 15 jaar. TNO streeft ernaar om dit proces met 2 jaar te verkorten. Orgaanperfusie draagt daaraan bij. “Dit model heeft een veel hogere voorspelbaarheid", benadrukt Steven Erpelinck, principal business developer bij TNO. “We bestuderen processen in het gehele orgaan, de verkregen data zijn voorspelbaar voor wat er in de mens gebeurd.”

Deze gedetailleerde inzichten stellen farmaceutische bedrijven in staat om sneller en beter geïnformeerd beslissingen te nemen. Bovendien helpt het model bij het verminderen van dierproeven, aangezien het gebruik maakt van slachtafval (varkensorganen) of van menselijke organen die zijn afgewezen voor transplantatie.

Ook voor gentherapie, radiotoxiciteit en metabolietproductie

Het model is niet alleen nuttig voor het bestuderen van de farmacokinetiek en metabolisme (afbraak) van het geneesmiddel (ook wel DMPK genoemd). Het kan ook worden gebruikt voor gentherapie, waarbij genetisch materiaal zoals RNA in cellen van een patiënt wordt gebracht om defecte genen te vervangen, repareren of compenseren. Erpelinck: “We kijken dan of het juiste gen aankomt op de juiste plaats in de cel en of het juiste gen is ingebouwd zodat de cel/orgaan weer goed kan functioneren.”

Erpelinck voegt toe: “We kunnen ons organenplatform ook gebruiken voor gerichte radiotherapie tegen kanker. Bepaalde radiofarmaca hebben de neiging om zich op te hopen in de nier. Met orgaanperfusie kunnen we mogelijke toxiciteit in de nier bestuderen, dit doen we door het orgaan een bepaalde tijd te perfuseren.”

Tot slot is er een andere, bijzondere toepassing van het multi-orgaanperfusiemodel. Van de Steeg: “Bij die toepassing zien we het model eigenlijk puur het als fabriek, waarbij we het model gebruiken voor metabolietproductie.” Deze metabolieten kunnen vervolgens weer voor andere doeleinden worden gebruikt. “Ik noem het ook wel een ‘metabolietproductieplatform’, dat is iets waar we nu ook een patent op hebben aangevraagd.”

Een langere levensduur buiten het lichaam

Het verlengen van de levensduur van geperfundeerde organen is een belangrijke uitdaging. Want hoe langer organen in leven blijven, hoe langer onderzoek gedaan kan worden. Ook voor orgaantransplantatie kan dit letterlijk van levensbelang zijn. Dit is dan ook één van de andere doelen waar TNO aan werkt. Met veelbelovende resultaten. Van de Steeg: “Inmiddels hebben we een lever al tot 2 dagen in leven weten te houden. Normaal is dat zo'n 8 tot 10 uur. Het is dat we moesten stoppen omdat de middelen op waren, de lever zelf deed het nog prima.”

Verdere uitbreiding van het orgaanmodel

Er zijn meer ambitieuze plannen voor de toekomst. “We willen het perfusiemodel uitbreiden met andere organen. De darm is bijvoorbeeld superinteressant. In het model zat al een stuk darm, maar er liggen mooie uitdagingen om dit uit te breiden naar meerdere darm regio’s (zowel dunnen als dikke darm) zodat ook een (groot deel) van de vertering en regionale processen in de darm bestudeerd kunnen worden. Dit is een belangrijk proces bij de opname van medicijnen, en daar zijn op dit moment weinig tot geen geschikte modellen voor” zegt Van de Steeg. “Ook de placenta biedt mogelijkheden. Daar is vanuit de FDA veel vraag naar, om te weten te komen welke medicijnen over die placenta heen komen.”

Samenwerken?

Als enige onafhankelijke Europese onderzoeks- en technologieorganisatie stelt TNO hun preklinische weefselmodellen beschikbaar aan farmaceutische bedrijven en geneesmiddelenproducenten. Het multi-orgaanmodel is bijzonder waardevol voor farmaceutische bedrijven die in een vroeg stadium willen weten hoe hun medicijn zich in het lichaam gedraagt en zo hun ‘time-to-market’ willen versnellen. Ook bij klinische studies in een verder stadium kan het een manier zijn om onverwachte resultaten nader te onderzoeken.

TNO heeft al diverse succesvolle samenwerkingen op het gebied van orgaanperfusie met bijvoorbeeld het LUMC en Takeda, en hoort graag welke vragen andere farmaceutische bedrijven, ziekenhuizen en andere organisaties hebben. TNO staat hierbij open voor nieuwe ideeën. Erpelinck: “Uiteindelijk willen we het hele pakket kunnen bieden. Want als je in staat bent alle zaken aan elkaar te verbinden kun je zowel de meest fundamentele als de meest complexe vraagstukken beantwoorden.”