Ons werk

Vroegtijdig verzamelen van ADME-gegevens bij mensen voor medicijnontwikkeling

Het is vaak moeilijk om absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) en bijwerkingen van geneesmiddelen (Adverse Drug Reactions, ADR's) te voorspellen. Bij TNO hebben we in-vitro en ex-vivo platforms ontwikkeld die hierbij kunnen helpen. In combinatie met onze in-vitro microbioom- en Accelerator Mass Spectrometer (AMS) platforms beschikken we hiermee over een breed scala aan middelen om ADME/DMPK (Drug Metabolism and Pharmacokinetics) bij mensen in een vroeg stadium te voorspellen en te meten. Sommige van deze platforms kunnen ingezet worden in de preklinische fase, andere in de klinische fase van geneesmiddelenontwikkeling.

Ook de ontwikkeling van uw geneesmiddel versnellen?

Neem contact op met Steven Erpelinck

Contact opnemen

Preklinische DMPK bij mensen

Medicijntransport

In het brede spectrum aan DMPK-onderzoek beschikt TNO over een uitgebreid aanbod aan testen voor medicijntransport, waaronder een test om het eiwitgehalte te bepalen. We bieden transporttesten (waaronder op regelgeving gebaseerde testen) op mensen en knaagdieren aan (CaCo-2, MDCK en HEK293).

Plasma-eiwitbinding (PEB)

De binding van medicijnen aan plasma-eiwitten heeft grote gevolgen voor hun farmacokinetische eigenschappen. Er zijn al veel methodes beschreven voor het bepalen van de vrije fractie van een medicijn in bloedplasma, maar deze voorzien niet in de behoefte aan een uiterst gevoelige PEB-test voor hydrofobe en sterk bindende geneesmiddelen. Voor dit soort stoffen hebben we een zogeheten Comp3-test ('competitive partitioning to a polymer phase') ontwikkeld. De resultaten van de ComP3-test zijn uitstekend reproduceerbaar (testgevoeligheid: vrije fractie in menselijk plasma < 0.05%).

I-screen, een microbioom platform voor het screenen van de menselijke darm

I-screen kan worden gebruikt om de effecten van stoffen op de microbiota in de menselijke darm (en omgekeerd) te onderzoeken. I-screen maakt gebruik van fysiologische en anaerobe omstandigheden die het mogelijk maken om medicijnmetabolisme in de menselijke darm op basis van microbiota te onderzoeken.

InTESTine, een ex-vivo darmweefselmodel

Met InTESTine™ kan de absorptie, interactie en translocatie van farmaceutische, biologische en voedingsstoffen in de darmwand worden onderzocht. In dit fysiologisch doorvoersysteem kan zowel vers ex-vivo darmslijmvliesweefsel van menselijke of dierlijke oorsprong aangebracht worden en lijkt daarmee op de in-vivo situatie.

Ex-vivo lever

In-vitro levermodellen slagen er in de regel niet om farmacokinetiek (PK) te voorspellen. Daarom heeft TNO een ex-vivo leverplatform ontwikkeld waarbij gebruik wordt gemaakt van doorbloede levers afkomstig van varkens en mensen met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Met dit platform kan het volgende onderzocht worden:

  • galuitscheiding
  • leverklaring & metabolisme
  • DDI's
  • analyse van de veilige werking van de lever.

ADME-data in een vroeg stadium van klinisch onderzoek

TNO heeft toegang tot twee Accelerator Mass Spectrometers (AMS) die microdosing- en microtracing-studies mogelijk maken. Een hele kleine hoeveelheid van het 14C-gelabelde medicijn wordt toegediend aan vrijwilligers of patiënten, daarna worden metingen uitgevoerd naar het geneesmiddel en/of metabolieten in verschillende matrices (bloed, plasma, urine, feces). Informatie over absorptie, distributie, metabolisme en excretie van het medicijn kan verkregen worden in een vroegtijdig stadium van klinische ontwikkeling door gebruik te maken van AMS-technologie gekoppeld met automatische verbranding.

microdosering en AMS-Studies

Een combinatie van microdosing en AMS kan in een vroege preklinische fase (fase 0) gebruikt voor het selecteren van geneesmiddelkandidaten op basis van PK-kenmerken. Hiervoor is  toediening van slechts een microdosis (<100ug, < 1uCi) aan vrijwilliger/patiënt voldoende.

microtracing en AMS-studies

Microtracing vereist geen verandering van het reguliere ontwikkelingsproces, het wordt simpelweg toegevoegd aan de bestaande standaardstudies om vertragingen in de ontwikkeling te voorkomen. Een klassieke fase-1-studie – het oraal toedienen van een koude therapeutische dosis – kan worden uitgebreid met intraveneuze (IV)-toediening van een 14C-microtracer op Tmax (de gemiddelde tijd die het geneesmiddel nodig heeft om de maximale plasmaconcentratie te bereiken), om absolute biologische beschikbaarheid ('AbsBA') in een vroeg stadium van ontwikkeling te genereren. Aanvullende microtracing-studies leveren vervolgens massabalans- en Metabolite in Safety Testing (MIST)-gegevens op, waardoor klinische ontwikkeling enerzijds wordt versneld en anderzijds minder risicovol is.

Wil je meer weten over wat wij doen op het gebied van het verzamelen van ADME-gegevens of met ons samenwerken? Neem dan contact op met Steven Erpelinck.

Ook de ontwikkeling van uw geneesmiddel versnellen?

Neem contact op met Steven Erpelinck

Contact opnemen
Ons werk

Drug target-profilering: geïnformeerde besluitvorming voor innovatieve therapeutische benaderingen

Succesvolle ontwikkeling van een geneesmiddel begint met inzicht in je target. Ondersteun de identificatie, evaluatie en risicovermindering van je target met de beknopte en aanpasbare targetevaluatierapporten... Lees verder
Ons werk

Preklinische modellen verbeteren ontwikkeltraject geneesmiddelen

Het ontwikkeltraject van nieuwe geneesmiddelen kan verbeterd worden door het inzetten van optimaal voorspellende tools en modellen in het preklinische traject. Dit kan onder andere de uitval van medicijnen... Lees verder
Ons werk

Technologieën voor de medicijnen van morgen

Samen met publieke en private partijen creëert en implementeert TNO innovatieve technologieën die het proces van medicijnontwikkeling van laboratorium naar patiënt efficiënter maken. Zo kunnen ontwikkelingskosten... Lees verder
Contact

Steven Erpelinck BSc. MBA

  • Biobeschikbaarheid
  • microdosing
  • AMS transporters
  • permeabiliteit
  • PBPK modeling

VOLG TNO OP SOCIAL MEDIA

blijf op de hoogte van ons laatste nieuws, vacatures en activiteiten

Op TNO.nl maken we gebruik van cookies. De daarin opgeslagen informatie kan bij een volgend bezoek weer naar onze servers teruggestuurd  worden.