Geavanceerde microtracer-onderzoeken

Thema:
Geavanceerde microtracer-onderzoeken

Het is vaak moeilijk om absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) en bijwerkingen van geneesmiddelen (Adverse Drug Reactions, ADR's) te voorspellen. Bij TNO hebben we in-vitro en ex-vivo platforms ontwikkeld die hierbij kunnen helpen. In combinatie met onze in-vitro microbioom- en Accelerator Mass Spectrometer (AMS) platforms beschikken we hiermee over een breed scala aan middelen om ADME/DMPK (Drug Metabolism and Pharmacokinetics) bij mensen in een vroeg stadium te voorspellen en te meten. Sommige van deze platforms kunnen ingezet worden in de preklinische fase, andere in de klinische fase van geneesmiddelenontwikkeling.

Preklinische DMPK bij mensen

Medicijntransport

In het brede spectrum aan DMPK-onderzoek beschikt TNO over een uitgebreid aanbod aan testen voor medicijntransport, waaronder een test om het eiwitgehalte te bepalen. We bieden transporttesten (waaronder op regelgeving gebaseerde testen) op mensen en knaagdieren aan (CaCo-2, MDCK en HEK293).

Plasma-eiwitbinding (PEB)

De binding van medicijnen (pdf)  aan plasma-eiwitten heeft grote gevolgen voor hun farmacokinetische eigenschappen. Er zijn al veel methodes beschreven voor het bepalen van de vrije fractie van een medicijn in bloedplasma, maar deze voorzien niet in de behoefte aan een uiterst gevoelige PEB-test voor hydrofobe en sterk bindende geneesmiddelen. Voor dit soort stoffen hebben we een zogeheten Comp3-test ('competitive partitioning to a polymer phase') ontwikkeld. De resultaten van de ComP3-test zijn uitstekend reproduceerbaar (testgevoeligheid: vrije fractie in menselijk plasma < 0.05%).

I-screen, een microbioom platform voor het screenen van de menselijke darm

I-screen (pdf)  kan worden gebruikt om de effecten van stoffen op de microbiota in de menselijke darm (en omgekeerd) te onderzoeken. I-screen maakt gebruik van fysiologische en anaerobe omstandigheden die het mogelijk maken om medicijnmetabolisme in de menselijke darm op basis van microbiota te onderzoeken.

InTESTine, een ex-vivo darmweefselmodel

Met InTESTine™ (pdf)  kan de absorptie, interactie en translocatie van farmaceutische, biologische en voedingsstoffen in de darmwand worden onderzocht. In dit fysiologisch doorvoersysteem kan zowel vers ex-vivo darmslijmvliesweefsel van menselijke of dierlijke oorsprong aangebracht worden en lijkt daarmee op de in-vivo situatie.

Ex-vivo lever

In-vitro levermodellen slagen er in de regel niet om farmacokinetiek (PK) te voorspellen. Daarom heeft TNO een ex-vivo leverplatform ontwikkeld waarbij gebruik wordt gemaakt van doorbloede levers afkomstig van varkens en mensen met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Met dit platform kan het volgende onderzocht worden:

  • galuitscheiding
  • leverklaring & metabolisme
  • DDI's
  • analyse van de veilige werking van de lever.

ADME-data in een vroeg stadium van klinisch onderzoek

TNO heeft toegang tot twee Accelerator Mass Spectrometers (AMS) die microdosing- en microtracing-studies mogelijk maken. Een hele kleine hoeveelheid van het 14C-gelabelde medicijn wordt toegediend aan vrijwilligers of patiënten, daarna worden metingen uitgevoerd naar het geneesmiddel en/of metabolieten in verschillende matrices (bloed, plasma, urine, feces). Informatie over absorptie, distributie, metabolisme en excretie van het medicijn kan verkregen worden in een vroegtijdig stadium van klinische ontwikkeling door gebruik te maken van AMS-technologie gekoppeld met automatische verbranding.

Microdosering en AMS-Studies

Een combinatie van microdosing en AMS kan in een vroege preklinische fase (fase 0) gebruikt voor het selecteren van geneesmiddelkandidaten op basis van PK-kenmerken. Hiervoor is  toediening van slechts een microdosis (<100ug, < 1uCi) aan vrijwilliger/patiënt voldoende.

Microtracing en AMS-studies

Microtracing vereist geen verandering van het reguliere ontwikkelingsproces, het wordt simpelweg toegevoegd aan de bestaande standaardstudies om vertragingen in de ontwikkeling te voorkomen. Een klassieke fase-1-studie – het oraal toedienen van een koude therapeutische dosis – kan worden uitgebreid met intraveneuze (IV)-toediening van een 14C-microtracer op Tmax (de gemiddelde tijd die het geneesmiddel nodig heeft om de maximale plasmaconcentratie te bereiken), om absolute biologische beschikbaarheid ('AbsBA') in een vroeg stadium van ontwikkeling te genereren. Aanvullende microtracing-studies  (pdf) leveren vervolgens massabalans- en Metabolite in Safety Testing (MIST)-gegevens op, waardoor klinische ontwikkeling enerzijds wordt versneld en anderzijds minder risicovol is.

Wil je meer weten over wat wij doen op het gebied van het verzamelen van ADME-gegevens of met ons samenwerken? Neem dan contact op met Steven Erpelinck.

Laat je verder inspireren

14 resultaten, getoond 1 t/m 5

TNO lanceert Peregrion om marktimpact te vergroten van technologie versnelde geneesmiddelenontwikkeling

Informatietype:
Nieuws
25 maart 2024
10 jaar van ontwikkeling heeft geresulteerd in een bewezen track record en acceptatie van TNO’s AMS-technologie voor versnelde biomedische massaspectrometrie bij de regelgevende instanties.

PPS leidt tot nieuwe inzichten in ontwikkeling MASLD

Informatietype:
Insight
15 februari 2024

Modellen voor leefstijlgerelateerde ziekten

Informatietype:
Artikel

Tijdmakers: minder lang wachten op een nieuw medicijn dankzij AMS

Informatietype:
Insight
10 augustus 2023

Ex vivo orgaanperfusie kan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen helpen

Informatietype:
Insight
14 maart 2023