Een preklinisch model dat de complexiteit van het CKM-syndroom nabootst
Het cardiovasculair-renaal-metabolisch (CKM) syndroom wordt in toenemende mate erkend als een systemische aandoening, maar preklinisch onderzoek behandelt hart en bloedvaten, nieren en metabolisme nog altijd grotendeels als afzonderlijke domeinen. Een nieuw door TNO ontwikkeld muismodel brengt deze systemen samen en opent de deur naar realistischer en translatiegericht onderzoek.
CKM-syndroom: een systemisch probleem, nog altijd in fragmenten bestudeerd
Obesitas, diabetes mellitus type 2, chronische nierziekte en cardiovasculaire disfunctie komen zelden afzonderlijk voor. Bij patiënten versterken deze aandoeningen elkaar en versnellen ze gezamenlijk de ziekteprogressie. Dit onderling verweven ziektebeeld wordt nu erkend als het cardiovasculair-renaal-metabolisch (CKM) syndroom, in 2023 formeel gedefinieerd als een afzonderlijke klinische entiteit door de American Heart Association.
Ondanks deze erkenning blijven de meeste preklinische modellen gericht op één enkel orgaan of één fysiologisch proces. Veelbelovende therapieën slagen er regelmatig niet in om de stap van laboratorium naar klinische praktijk te maken, niet omdat ze geen biologisch effect hebben, maar omdat ze worden getest buiten de systemische context waarin het CKM-syndroom zich daadwerkelijk ontwikkelt.
Een model dat het werkelijke verloop van de ziekte weerspiegelt
Om deze lacune te dichten, ontwikkelden TNO-onderzoekers samen met academische en industriële partners een multifactorieel, dieet-geïnduceerd muismodel dat de progressieve wisselwerking tussen metabole disfunctie, nierfalen en cardiale problematiek in kaart brengt.
Het model combineert de KK-Ay genetische achtergrond dat leidt tot spontane ontwikkeling van obesitas en diabetes mellitus type 2 met (het verwijderen van een nier, een vetrijk dieet en hypertensie. Deze combinatie reproduceert de belangrijkste klinische kenmerken die bij CKM-patiënten worden waargenomen: obesitas, hyperglykemie(hoge bloedglucose), progressieve diabetische en chronische nierziekte, en cardiale disfunctie consistent met hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF).
Belangrijk is dat de ziekteprogressie ontstaat uit de interactie van meerdere stressoren, en niet uit geïsoleerde genetische manipulatie, wat de translationele relevantie aanzienlijk vergroot.
Een van de meest opvallende kenmerken van het model is het renale fenotype. De muizen ontwikkelen vroege albuminurie en tijdelijke hyperfiltratie, gevolgd door een aanhoudende en progressieve daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), een verloop dat nauw aansluit bij de ziekteverloop dat wordt waargenomen bij patiënten met diabetische nierziekte. In een follow-upstudie van 20 weken daalde de GFR met 44% ten opzichte van de piekwaarde bij hyperfiltratie, waarmee werd voldaan aan de vastgestelde criteria voor klinisch relevante CKD-progressie over een periode van 3 maanden.
Histologische analyse toonde uitgesproken glomerulosclerose, tubulo-interstitiële fibrose en ontsteking, met verdikking van de glomerulaire basaalmembraan en arteriolaire hyalinose, karakteristiek voor gevorderde diabetische nierziekte. Genetische profilering op transcriptome niveauvan nierweefsel bevestigde verder een robuuste activatie van inflammatoire en fibrotische signaleringsroutes, waaronder upstream regulatoren zoals TGF-β1, NF-κB en IL-1β, naast suppressie van mitochondriale biogenese. Dit weerspiegelt mechanismen die in toenemende mate worden geïdentificeerd als belangrijke drijvende krachten achter CKD-progressie bij mensen.
Functionele metingen tonen een verhoogde ejectiefractie en fractionele verkorting, in combinatie met concentrische remodellering van de linker hartkamer, veranderingen die wijzen op een compensatoire hypertrofische respons, en niet op een daadwerkelijke verbetering van de systolische functie. Histologisch is opvallende littekenvorming of fibrose verbindweefseling van de rechterventrikelaanwezig, het meest uitgesproken ter hoogte van de septale insertiepunten. Dit patroon wijst in zijn geheel op een HFpEF-achtig fenotype.
HFpEF is een van de meest heterogene en therapeutisch uitdagende vormen van hartfalen, en de relatie met metabole en renale aandoeningen is weliswaar goed gedocumenteerd, maar wordt in preklinisch onderzoek slecht gemodelleerd. De mogelijkheid om cardiale veranderingen te bestuderen naast progressieve nierziekte en metabole disregulatie, binnen één enkel experimenteel kader, is een betekenisvolle stap vooruit.
Van mechanisme naar geneesmiddel: therapieën testen in context
De kracht van dit CKM-model ligt niet alleen in hoe het de biologie representeert, maar ook in zijn bruikbaarheid als platform voor therapeutisch onderzoek. Het model werd ontwikkeld als een gedeeld kader waarbinnen interventies gelijktijdig kunnen worden geëvalueerd op metabole, renale en cardiale eindpunten.
Vroege bevindingen hebben ook mechanistische implicaties voor de behandelstrategie: de data tonen aan dat L-NNA-geïnduceerde hypertensie zowel de renale achteruitgang als de cardiale veranderingen aanzienlijk versnelt, bovenop de reeds aanwezige metabole ziektelast. Dit roept belangrijke vragen op over het tijdstip en de cardiovasculaire gevolgen van bloeddrukbehandeling bij het CKM-syndroom.
"Het CKM-syndroom is geen verzameling afzonderlijke ziekten, het is een systemisch proces. Als we therapieën willen die werken bij patiënten, hebben we modellen nodig die die realiteit weerspiegelen."
Een platform voor samenwerking en translationele afstemming
Bij TNO worden preklinische modellen ontwikkeld met implementatie als uitgangspunt. Dit CKM-model fungeert als een translationeel onderzoeksplatform waarop academische instellingen, de industrie en zorgsectorpartijen kunnen samenwerken rond ziekte-mechanismen, studie-eindpunten en translationele strategieën.
In plaats van te optimaliseren voor één uitkomst in één orgaan, stelt het model onderzoekers in staat te beoordelen of interventies de ziektetrajectorie op systeemniveau betekenisvol beïnvloeden. Dit ondersteunt beter onderbouwde go/no-go-beslissingen in de geneesmiddelontwikkeling en leidt tot therapieën met een aantoonbare impact op het gehele systeem.
De huidige standaard medicatie, waaronder de SGLT2-remmer dapagliflozine en de GLP-1-receptoragonist semaglutide, is met succes getest in dit model en bleek in staat zowel de metabole belasting te verminderen als de ernstige achteruitgang in nierfunctie en nierweefselschade te voorkomen.
Vooruitblik
Nu de wereldwijde ziektelast van het CKM-syndroom blijft toenemen, wordt de behoefte aan geïntegreerde, multifactoriële onderzoeksbenaderingen steeds urgenter. Toekomstig werk zal zich richten op uitbreiding van therapeutisch testen over verschillende behandelklassen heen, verfijning van vroege-interventiestategieën en biomarkers, en het vaststellen welke ziektekenmerken omkeerbaar zijn, en in welk stadium.
In bredere zin illustreert dit model een verschuiving in het biomedisch onderzoek: weg van geïsoleerde doelwitten, naar systeemniveau-begrip, waarbij translationele relevantie en interdisciplinaire samenwerking de doorslag geven.
Geïnteresseerd in het gebruik van dit CKM-model voor translatiegericht onderzoek of therapeutisch testen? Neem contact op met TNO om de mogelijkheden voor samenwerking te verkennen.
Neem contact met ons op
-
Arianne van Koppen
Functie:Scientist Health & Work-
Standplaats:Leiden - Sylviusweg
-
E-mail:E-mail Arianne
-
Laat je verder inspireren
Medicijnen testen buiten het lichaam: darm-lever-nier-model versnelt medicijnontwikkeling
TNO en FAST bundelen de krachten voor toegankelijke en betaalbare therapieën
Preklinisch ADME onderzoek
TNO lanceert Peregrion om marktimpact te vergroten van technologie versnelde geneesmiddelenontwikkeling
PPS leidt tot nieuwe inzichten in ontwikkeling MASLD
