Voorspellende preklinische effectiviteitsmodellen

Thema:
Voorspellende modellen leefstijlziekten

Preklinisch en vroeg-klinisch onderzoek kan het hele ontwikkelingsproces van geneesmiddelen doelmatiger en efficiënter maken, maar dat lukt alleen als de resultaten van deze vroeg-klinische studies zich goed laten vertalen naar later klinisch onderzoek. TNO biedt expertise op het gebied van goed vertaalbare preklinische effectiviteitsstudies (zowel in vitro als in vivo) voor nieuwe geneesmiddelen ten behoeve van de behandeling van metabole, cardiovasculaire en fibrotische aandoeningen.

Behoefte vanuit de industrie

Bedrijven in de farmaceutische, biotechnologische, nutraceutische en voedingsmiddelenindustrie zijn op zoek naar manieren om hun ontwikkelingsproces te versnellen en te stroomlijnen. Maar als er stappen worden overgeslagen in de preklinische of de vroeg-klinische fase van de ontwikkeling van nieuwe producten, kan dit ertoe leiden dat er langdurige en dure klinische proeven worden uitgevoerd die op niets uitlopen.

Dankzij haar expertise is TNO in staat om in de vroegste stadia van de ontwikkeling van geneesmiddelen gegevens te verzamelen op basis waarvan vastgesteld kan worden of nieuwe verbindingen een goede kandidaat zijn voor klinisch onderzoek. Op basis van onze voorspellende modellen en innovatieve technologieën wordt er nauwkeurige data verkregen die een gedegen antwoord bieden op uw onderzoeksvragen.

Bewezen vertaalbaarheid

Wij zijn ons ervan bewust dat metabole, cardiovasculaire en fibrotische aandoeningen zeer complex zijn en hoe belangrijk het is om deze complexiteit op een goede manier mee te nemen in preklinische modellen. Daarom steken we bij het ontwikkelingen van onze modellen veel energie in het bestuderen van de vertaalbaarheid van ziektemechanismen en ziekteprocessen, waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn bij patiënten.

Door onze kennis en ons begrip van de modellen voortdurend bij te stellen wanneer er nieuwe ziekteprocessen aan het licht komen, zorgen we dat onze modellen in hoge mate translationeel blijven. Bovendien valideren we ze door de werking van relevante klinische producten te bestuderen en door de werking van deze verbindingen in onze modellen regelmatig te vergelijken met de data over de klinische werkzaamheid ervan.

Gerichte werkzaamheidsstudies

TNO biedt effectiviteitsstudies aan op contractbasis, waarbij de nadruk ligt op het genereren van robuuste en relevante gegevens. Op basis van tientallen jaren aan expertise ontwerpen we een studie die optimaal is toegesneden op uw specifieke onderzoeksvragen en/of veiligheidsvraagstukken. Op deze manier zorgen we ervoor dat onze cel- en muismodellen optimaal geschikt blijven om de werkzaamheid van uw nieuwe verbindingen te onderzoeken.

Bovendien zijn de noodzakelijke onderzoeken in muizen zo efficiënt en doelmatig mogelijk en putten we er zoveel mogelijk bruikbare gegevens uit om zo onze verantwoordelijkheid op het vlak van de ethisch verantwoorde behandeling van dieren na te komen.

De Ldlr-/-.Leiden-muis (ENG) (pdf) bootst nauwkeurig de ziekteontwikkeling (metabole dysfunctie in meerdere organen)  van MASLD/MASH en fibrose bij mensen na. Door middel van een energierijk dieet zonder toegevoegd cholesterol – wat lijkt op diëten die ook door mensen gegeten worden – , ontwikkelen deze muizen MASH en fibrose in de context van obesitas, insulineresistentie en atherogene dyslipidemie. De ontwikkeling van MASH in dit model bootst de onderliggende ziekteprocessen na die ook in patiënten worden waargenomen. Het model is gevalideerd met veel relevante farmacologische interventies.

De APOE*3-Leiden (E3L) transgene muis en de APOE*3-Leiden.huCETP (E3L.CETP) dubbel transgene muis zijn zeer geschikt voor het testen van de werking van behandelingen op plasmalipiden, lipoproteïnemetabolisme en atherosclerose. Deze modellen reageren op unieke wijze op alle lipidenverlagende geneesmiddelen die momenteel in de klinische praktijk worden gebruikt (in vergelijkbare doseringen en op vergelijkbare wijze) en maken studies naar atherosclerose in een preventieve en therapeutische opzet mogelijk.

Voor het testen van stoffen tegen sarcopenie en spierzwakte bij kwetsbare ouderengebruiken wij muizen die een twee weken lange calorierestrictie, alleen of in combinatie met gedeeltelijke immobilisatie ondergaan. Dit combinatiemodel voor spieratrofie laat een verlies van spiermassa en ‑functie zien en bootst meer ziekteprocessen na die ook een rol spelen in mensen met sarcopenie dan natuurlijk verouderde muizen. Lees meer in de paper 'Caloric Restriction Combined with Immobilization as Translational Model for Sarcopenia Expressing Key-Pathways of Human Pathology'.

Wij bieden een uitgebreid portfolio van in-vitro- en in-vivo(muis)modellen voor fibrose in huid, long, lever (incl. MASH) en nier. In deze modellen kunnen we verschillende analyses doen, waaronder kwantitatieve (incl. nieuwe collageendepositie) en kwalitatieve collageenmetingen, histologie (fibrosescore, huiddiktemetingen), genexpressiemetingen en ontstekingsparameters.

Voor chronische nierziekte (CKD) bieden wij een geavanceerd, translationeel, dieet-geïnduceerd, obees, diabetisch, dyslipidemisch en hypertensie-versneld muismodel van diabetische nierziekte. Dit model laat hyperfiltratie zien gevolgd door een progressieve afname van de nierfunctie (GFR), albuminurie, geprononceerde glomerulosclerose en tubulo-interstitiële atrofie en fibrose. Daarnaast ontwikkelt het model linkerventrikelhypertrofie en hartfibrose, die wijzen op diastolisch hartfalen (HFpEF). Het model is gevoelig voor standaardbehandeling (ACEi en SGLT2i) en wordt aangeboden voor het testen van de werkzaamheid van interventies.

Samenwerking voor meer inzicht

In publiek-private samenwerkingen (PPS'en) werkt TNO relevante vragen uit die nieuwe toepassingen voor de modellen aan het licht kunnen brengen, om op moleculair niveau inzicht te krijgen in ziektemechanismen, om mediatoren in de cross-talk tussen organen tijdens de ziekteontwikkeling te bestuderen en om nieuwe biomarkers te identificeren.

We willen graag nog meer inzicht krijgen in ziektemechanismen en ‑progressie bij uiteenlopende aandoeningen, variërend van obesitas en MASLD/MASH tot atherosclerose, en van fibrose en sarcopenie tot diabetische nierziekte. Daarnaast willen we ook andere ziektegebieden gaan bestuderen en verkennen.

ProLiver: inzicht in de cross-talk tussen organen

Metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte/steatohepatitis ofwel MASLD/MASH (voorheen "NAFLD/NASH" genoemd) tast niet alleen de lever maar een hele reeks organen en processen aan. De behandeling van complicaties als gevolg van metabole overbelasting vraagt om een holistische kijk op het systeem.

In een unieke, vijf jaar lopende PPS heeft TNO samen met een aantal toonaangevende bedrijven uit zowel de farmaceutische als de voedingsmiddelenindustrie nieuwe proof-of-concept behandelingen geïdentificeerd, getest en gevalideerd. Deze behandelingen kunnen de ziekteprogressie vertragen en - door andere aangetaste organen te behandelen - indirect de gezondheid van de lever verbeteren.

Streven naar toekomstige ontwikkeling

Naarmate er nieuwe therapeutische klassen bijkomen en nieuwe technologieën de mogelijkheden voor nog nauwkeuriger preklinisch onderzoek vergroten, . Wij onderzoeken voortdurend nieuwe translationele readouts en therapeutische klasssen om nog nauwkeurigere translationele gegevens te verkrijgen over het effect van nieuwe interventies in mensen.

Op deze manier streven we ernaar voorop te blijven lopen in de ontwikkeling en toepassing van translationele modellen om de industrie te helpen de ontwikkeling van marktrijpe, effectieve interventies te versnellen en te stroomlijnen.

Wilt u weten hoe TNO uw belangrijkste onderzoeksvragen kan beantwoorden en uw ontwikkelingsproces kan helpen versnellen? Neem dan vandaag nog contact met ons op.

Laat je verder inspireren

14 resultaten, getoond 6 t/m 10

Functionele microbioomanalyse

Informatietype:
Artikel
Dankzij TNO’s technologie is nauwkeurige meting en monitoring van microbioom bij mensen in diverse stadia van wetenschappelijk onderzoek mogelijk.

PK AMS-technologie

Informatietype:
Artikel

Doelgerichte veiligheidsbeoordeling

Informatietype:
Artikel

In-vitro platforms

Informatietype:
Artikel

Geavanceerde microtracer-onderzoeken

Informatietype:
Artikel